HYDRA in der heute bekannten Form wurde zur Zeit des NS-Regimes als Geheimorganisation von Johann Schmidt mit dem Ziel der Weltherrschaft gegründet. Anfangs diente sie als Wissenschaftsabteilung der SS, obwohl HYDRA die nationalsozialistische Ideologie nicht wirklich teilte. Schmidt nutzte das Dritte Reich vielmehr als Ressourcenquelle für eigene Forschungsprojekte.

Der allgemeine Gruß leitete sich von der SS ab; beide Arme werden mit geballten Fäusten in die Luft gestreckt und „Heil HYDRA!“ gerufen.

HYDRAs Hauptaufgabe bestand darin, fortschrittliche Waffen zu entwickeln. Schmidt injizierte sich das von Abraham Erskine entwickelte Supersoldatenserum. Das instabile Serum entstellte sein Gesicht, verlieh ihm übermenschliche Kraft und ließ ihn größenwahnsinnig werden. 1943 erklärte Schmidt HYDRA für unabhängig.

1942 besaß HYDRA Fabriken in mehreren europäischen Ländern und eine U-Boot-Basis am Mittelmeer. Alliierte Kriegsgefangene wurden zur Arbeit gezwungen. Captain America besiegte Schmidt und HYDRA galt als gestürzt.

Nach dem Krieg wurde HYDRA heimlich im Inneren von S.H.I.E.L.D. wiederaufgebaut. Arnim Zola übernahm die Leitung, brachte Bucky Barnes in eine geheime Basis, ersetzte dessen Arm durch eine kybernetische Prothese, unterzog ihn einer Gehirnwäsche und machte ihn als Winter Soldier zur neuen Faust von HYDRA.

Über Jahrzehnte ermordete der Winter Soldier Menschen, die HYDRA bedrohten, und verbrachte die Zeit zwischen den Einsätzen in Kryostase.

HYDRA beeinflusste während des Kalten Krieges zahlreiche Krisen. Zola starb 1972, ließ seinen Geist jedoch in einem Computerkomplex weiterexistieren.

Zu Beginn des 21. Jahrhunderts infiltrierte HYDRA Organisationen bis hin zum US-Senat und errichtete Stützpunkte weltweit. 2014 scheiterte ihr Versuch der Weltherrschaft erneut an Captain America. Die öffentliche Enttarnung war allerdings nur ein vorübergehender Rückschlag.